Dlaczego niektórzy zdrowi i młodzi ciężko chorują na COVID-19?

Interferon i odporność na wirusy

Interferony to cały zbiór kilkunastu (u człowieka) białek, biorących udział w odpowiedzi odpornościowej organizmu, wymierzonej przeciwko szeroko rozumianym patogenom, zwłaszcza wirusom. Ich nazwa pochodzi stąd, że wzrost ich aktywności nakłada się (interferuje) na namnażanie cząsteczek wirusów. Białka interferonowe u człowieka podzielono na trzy grupy, oznaczane jako „I”, „II” i „III”. W tym przypadku, badania o którym za chwilę szerzej, chodzi o interferony typu pierwszego.

Chociaż interferony produkowane są w jądrach wszelkich komórek, to najwięcej tych białek pochodzi od krwinek układu odpornościowego, w tym przede wszystkim komórek dendrytycznych, limfocytów T, komórek NK oraz monocytów i ich dojrzałych form, czyli makrofagów. Działanie interferonów polega m.in. na pobudzeniu aktywności endorybonukleazy L tnącej mRNA wirusa (zahamowanie transkrypcji), kinazy białkowej R blokującej translację jego białek, GTPaz (także uniemożliwiających transkrypcję) czy enzymów edytujących genom wirusa, czyniąc go mniej stabilnym. Na produkcję interferonów wpływ mają m.in. geny TLR oraz czynniki regulujące interferon, czyli IRF.

Polimorfizmy, warianty, mutacje genetyczne

W genach, jak również wszelkich innych sekwencjach genetycznych, występują odmienności (porównując genom jednego osobnika do drugiego czy nawet jednej komórki do innej komórki u tego samego organizmu, choć w tym przypadku różnic jest dużo mniej), wynikające z mutacji. Nazywane są wariantami lub polimorfizmami danych odcinków nukleotydowych i dotyczą pojedynczych nukleotydów lub większych kawałków DNA. Polimorfizmy mogą mieć wpływ na działanie poszczególnych genów (np. silniejszą bądź słabszą ich ekspresję), co przekłada się na większą lub mniejszą aktywność ich produktów bądź produktów genów, których odczyt kontrolują. Na bazie takich właśnie odmian genowych powstają genetyczne predyspozycje do podatności na rozmaite choroby.

Wygląda to mniej więcej tak, że pewne zmiany, na przykład wypadnięcia nukleotydów z sekwencji, podwojenia ich liczby lub tandemu czy wymiany jednego na inny, mogą poskutkować zahamowaniem ekspresji określonych genów czy osłabieniem jej lub wzmocnieniem. Możliwe są też zmiany w funkcji czy efektywności danego, powstałego z określonego genu białka, jeśli do jego syntezy mimo mutacji dochodzi. Wynika to z fizyczno-geometrycznych zmian w DNA, jego kondensacji czy na przykład przesunięcia odczytywanych podczas syntezy białka trójek nukleotydowych i przez to zmiany zawartości aminokwasów czy długości łańcucha peptydowego.

Predyspozycje do cięższego przebiegu COVID-19

Paweł Zawadzki z Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza, razem z wieloma innymi badaczami z różnych stron świata, współpracującymi w ramach konsorcjum „The COVID Human Genetics Efforts” (z Polski poza UAMem w projekcie udział wziął Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie), objęli w swojej pracy ponad 650 osób z ostrym, groźnym dla życia zapaleniem płuc lub innymi, wymagającymi opieki na oddziale intensywnej terapii objawami, wynikającymi z infekcji koronawirusem SARS-CoV-2. Pacjentami byli ludzie w wieku od noworodków po 99 latków, przy czym średnio badani mieli niecałe 52 lata. W większości byli to mężczyźni, kobiety wypełniły 25,5% próby. Warto odnotować, że prawie 14% z grupy pierwszej zmarło później na COVID-19. Kontrolę stanowiły osoby z potwierdzonym zakażeniem nowym koronawirusem, u których objawy nie wystąpiły (choroba bezobjawowa) lub były nieznaczne. Z krwi pacjentów wyizolowano DNA i zsekwencjonowano fragment lub cały genom. Dodatkowo badane były ludzkie fibroblasty i ich podatność na SARS-CoV-2 w warunkach in vitro.

Wyniki przyniosły sugestię, że niektóre warianty genów TLR3 i IRF7 prowadzą do obniżonej (względem innych polimorfizmów) produkcji interferonów typu pierwszego, co może zwiastować gorsze przechodzenie COVID-19. Już we wcześniejszych testach określono, że taka okoliczność (dodawszy do niej niekorzystny wariant genu GATA2) predysponuje do wystąpienia cięższych objawów grypowego zapalenia płuc, na czym zresztą bazowano, poszukując potencjalnych genów do sprawdzenia w niniejszym badaniu, w odniesieniu do SARS-CoV-2. Wyniki opublikowane w „Science” to tylko część działań przewidzianych przez wspomniane międzynarodowe konsorcjum. Polska jego część jest zaangażowana w dalsze całogenomowe badania asocjacyjne, do których można się zgłosić tutaj. Pomogą one wyjaśnić przynajmniej część przyczyn tego, że niektóre względnie młode i zdrowe osoby gorzej znoszą COVID-19.

Artykuł napisałem w ramach współpracy z Uniwersytetem im. Adama Mickiewicza w Poznaniu (UAM).

Literatura

J. Gołąb. „Immunologia”. PWN (2019).

T. A. Brown. „Genomy”. PWN (2019).

W. Sawicki. „Histologia”. PZWL (2018).

Zhang, Qian. „Human genetics of life-threatening influenza pneumonitis”. Human genetics (2020).

Zhang, Qian. „Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19”. Science (2020).