Ewolucja układu odpornościowego i co ją hamuje

Układ odpornościowy: odpowiedź nieswoista i swoista

W układzie odpornościowym wyróżnia się część swoistą i nieswoistą. Nieswoista bazuje na niewyspecjalizowanej i mniej zaawansowanej, „ogólnej” odpowiedzi m.in. makrofagów oraz granulocytów (neutrofilów, bazofilów i eozynofilów), mogących fagocytować patogeny, jak również wydzielaniu interferonów przez rozmaite komórki. Odpowiedź swoista wynika z rozpoznawania konkretnych patogenów (bądź grup podobnych do siebie drobnoustrojów) z wykorzystaniem przeciwciał, w czym uczestniczą zwłaszcza limfocyty, komórki dendrytyczne i komórki plazmatyczne. Oba rodzaje reakcji immunologicznej nie są całkowicie odrębne – uzupełniają się i wpływają na siebie, wzajemnie się pobudzając, wabiąc czy regulując, a typowe dla nich komórki również uczestniczą w obu typach odporności (np. makrofagi poza funkcjami żernymi w odpowiedzi nieswoistej mogą uczestniczyć też w prezentowaniu antygenów w odpowiedzi swoistej).

Istotną rolę w reagowaniu układu odpornościowego na obce cząsteczki (antygeny) pełni główny układ zgodności tkankowej, skrótowo z angielskiego zwany MHC (major histocompatibility complex). Poza rolą pełnioną w odrzucaniu przeszczepu ważny jest ogólnie dla odporności swoistej, gdyż bierze udział w prezentowaniu antygenów limfocytom T, które rozpoznają jego cząsteczki (złączone z antygenem) dzięki swoim, także bardzo różnorodnym, receptorom TCR. Identyfikacja ta pozwala na zniszczenie
drobnoustroju (lub komórki nowotworowej) do którego dany antygen należy.

Główny układ zgodności tkankowej (MHC)

W procesie ekspresji genów MHC powstają białka (glikoproteinowe) MHC. Badacze dzielą je na trzy klasy: pierwszą, drugą i trzecią. Przy czym ostatnia jest w tym zbiorze umieszczona bez funkcjonalnego uzasadnienia, gdyż MHC klasy trzeciej nie pełnią roli w prezentowaniu antygenów. MHC klasy pierwszej znajdują się na wszystkich komórkach jądrzastych, podczas gdy białka głównego układu zgodności tkankowej klasy drugiej obecne są głównie w układzie odpornościowym: w komórkach dendrytycznych, limfocytach B, makrofagach czy niektórych komórkach nabłonkowych.

Genów MHC jest u ludzi wiele – powyżej stu – i są one wśród nas silnie zróżnicowane (ich sekwencje u jednej osoby różnią się często i znacząco względem genów MHC u innych osób, także między sobą odmiennych), czyli istnieje wiele polimorfizmów genów MHC, zwłaszcza we fragmentach kodujących tzw. rowek wiążący antygen. Różnorodność genów MHC ma znaczenie dla rozpoznawania rozmaitych patogenów, co nadaje jej przystosowawczą wartość. Wyższa ich zmienność w populacji sprawia bowiem, że jest ona (sama w sobie, jak i poszczególni jej członkowie) bardziej odporna na drobnoustroje chorobotwórcze, bo szansa na wystąpienie korzystnego (pozwalającego na rozpoznanie antygenu) wariantu cząsteczki MHC wówczas wzrasta. Niskie zróżnicowanie MHC (i ich epigenetyczne wygasanie) u diabłów tasmańskich przyczyniło się do powstania i rozprzestrzenienia się zakaźnego nowotworu – raka pyska diabła.

Receptory limfocytów T (receptory TCR)

Receptory TCR mają wyjątkową cechę – podlegają rekombinacji somatycznej, czyli mieszaniu fragmentów kodujących je genów i powstawaniu nowych wariantów (podobnie dzieje się z genami kodującymi przeciwciała w limfocytach B przekształcających się w komórki plazmatyczne). W skali całego genomu zjawisko tego typu zachodzi podczas mejozy w czasie gametogenezy, zapewniając wysoką zmienność genetyczną z pokolenia na pokolenie. Dzięki rekombinacji somatycznej zachodzącej w genach TCR limfocytów T (i genach immunoglobulin limfocytów B/komórek plazmatycznych) komórki te mogą produkować dosłownie miliony różnych wersji receptorów. Same TCR są zdegenerowane, po części w podobnym sensie, co kod genetyczny: jeden wariant receptora limfocytu T może rozpoznawać wiele kompleksów z antygenami i różne antygeny mogą być wiązane przez ten sam receptor TCR.

Kompleksy antygenów związanych z cząsteczkami MHC łączą się specyficznie z receptorami TCR (umożliwiając reakcję limfocytów na antygeny). Co ważne, jeżeli poszczególne wersje receptorów limfocytów T zbyt aktywnie wiążą cząsteczki MHC połączone z własnymi białkami (zamiast obcych, antygenowych), są unieszkodliwiane dla ograniczenia reakcji autoimmunologicznych (wersje TCR zbyt silnie spowinowacone do własnych białek są po prostu usuwane w grasicy, by limfocyty T nie atakowały komórek swojego gospodarza).

Ewolucja układu odpornościowego: MHC i TCR

Choć z perspektywy obrony organizmu przed patogenami jeszcze większa liczba cząsteczek MHC byłaby korzystna, bo pozwalałaby rozpoznawać więcej drobnoustrojów, to jednak istnieć musi coś, co ogranicza ewolucję układu odpornościowego w tym kierunku. Biolodzy starają się odkryć mechanizm, który odpowiadałby za tego rodzaju hamowanie. Wśród nich znajduje się prof. Jacek Radwan z Wydziału Biologii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu (UAM), który sprawdził eksperymentalnie, czy koncepcja kompromisu pomiędzy liczbą MHC i liczbą TCR (receptorów limfocytów T uczestniczących w rozpoznawaniu antygenów) jest słuszna.

W trakcie ewolucji organizmów zachodzi wiele sytuacji, kiedy rozwój jednego narządu czy aparatu molekularnego, teoretycznie korzystny, może przeciwdziałać dostosowaniu poprzez negatywny wpływ na inne aspekty funkcjonowania organizmu. Dobór naturalny waży i weryfikuje zyski i straty poszczególnych rozwiązań, co skutkuje ewolucyjnymi kompromisami. Tak też zdaje się być w przypadku genów MHC i receptorów TCR. Przetestowana przez biologa z UAM hipoteza zakłada, że jeszcze wyższa różnorodność wśród MHC pozwalałaby na rozpoznawanie przez receptory TCR nie tylko większej liczby patogenów, ale również własnych białek, co skutkowałoby liczniejszą populacją autoimmunologicznych limfocytów T i tym samym usuwaniem większej liczby limfocytów, a w efekcie osłabieniem odporności.

W celu sprawdzenia, czy takie wyjaśnienie wyhamowania ewolucji różnorodności genetycznej MHC i optymalizacji układu MHC-TCR może być prawidłowe, naukowcy przeprowadzili szerokie badanie wariantów TCR i MHC z wykorzystaniem nornic rudych, od których pozyskano materiał genetyczny do analiz. Wyniki pokazały, że wzrost różnorodności cząsteczek MHC klasy pierwszej szedł w parze ze spadkiem wariantów TCR (zwłaszcza u samców, potencjalnie przez znane, immunosupresyjne działanie androgenów) – co sprzyja owej hipotezie: więcej wersji MHC sprawia, że więcej limfocytów z receptorami TCR rozpoznaje własne białka jako obce, co skutkuje usuwaniem takich autoagresywnych limfocytów T. Efekt ten nie dotyczył jednak MHC klasy drugiej.

Jednym z możliwych wyjaśnień tego rozminięcia się wyników może być opisany wcześniej fakt odnoszący się do różnicy w ekspresji MHC I i MHC II oraz wchodzących z nimi w interakcje subpopulacji limfocytów T. Cząsteczki klasy pierwszej produkowane mogą być w każdej komórce jądrzastej i są wiązane z limfocytami subpopulacji CD8+. Klasa druga obecna jest głównie w komórkach prezentujących antygen (dendrytycznych, limfocytach B czy makrofagach) i odbierana przez limfocyty T pomocnicze (subpopulacji CD4⁺), które po kontakcie (przez wzrost wariantów MHC II) z własnymi antygenami zamiast autoimmunizować (i być usuwanymi jako wadliwe komórki), mogą przekształcać się w limfocyty T regulatorowe. Właśnie takie byłoby wówczas ich przeznaczenie – a nie likwidacja – co sprawiałoby, że wzrost liczby MHC II nie prowadziłby do istotnego zmniejszenia liczby limfocytów ogółem.

Artykuł napisałem w ramach współpracy z Uniwersytetem im. Adama Mickiewicza w Poznaniu (UAM).

Literatura